السعر الذي تدفعه مقابل الفعالية

تُحدث اقترانات الأدوية والأجسام المضادة (ADCs) ثورة في رعاية المرضى الذين يعانون من بعض الأورام الصلبة المتقدمة.

في الوقت الحالي، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ستة أدوية مضادة للسرطان لعلاج أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والمعدة وعنق الرحم وسرطان المبيض المقاوم للبلاتين، بالإضافة إلى حفنة أخرى لعلاج مجموعة من الأورام الدموية الخبيثة، بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية. تستمر مؤشرات هذه الأدوية في التوسع لتشمل المرحلة المبكرة من المرض ومن العلاجات الأحادية إلى العلاجات المركبة.

ولكن، حتى مع هذا التصميم المستهدف، غالبًا ما تأتي الأدوية المضادة للسرطان بآثار جانبية قوية. تشمل المضاعفات الخطيرة كبت نقي العظم، والاعتلال العصبي المحيطي، والالتهابات، وقلة العدلات، وقلة الصفيحات، وفقر الدم، والتعب، والإسهال، والغثيان، والقيء، واضطرابات إنزيمات الكبد.

داخل المشهد السمية

يمكن لمجموعة من العوامل تحديد نوع وشدة سميات ADC التي قد يتعرض لها المريض.

وأوضح تارانتينو أنه بشكل عام، ترتبط السميات المرتبطة بالـ ADC بحمولاتها من العلاج الكيميائي.

على سبيل المثال، يشتمل كل من ADCs sacituzumab govitecan (Trodelvy) وtrastuzumab deruxtecan (Enhertu) على مثبط التوبويزوميراز كحمولة سامة. تتوافق السميات الأولية المرتبطة بهذه العوامل – الثعلبة، وقلة العدلات، والإسهال – مع السميات التي تظهر مع مثبطات التوبويزوميراز غير المقترنة.

وبالمثل، فإن تراستوزوماب إمتانسين (كادسيلا)، وإنفورتوماب فيدوتين (بادسيف)، وميرفيتوكسيماب سورافتانسين (إيلاهير)، وتيسوتوماب فيدوتين (تيفداك)، التي تحتوي على مثبط الأنابيب الدقيقة كحمولة، تأتي مع سميات مماثلة للأدوية المثبطة للأنيبيبات الدقيقة. وتشمل هذه السميات الثعلبة، وكبت نقي العظم، والإسهال، والاعتلال العصبي المحيطي.

ومع ذلك، يمكن للرابط والجسم المضاد أيضًا أن يلعبا دوراً في نوع التسمم بـ ADC وحدوثه وشدته.

على سبيل المثال، قد يؤدي الجسم المضاد إلى أحداث عكسية مما يسمى بالسمية على الهدف وخارج الورم. تحدث هذه السميات عندما يشتبك الجسم المضاد مع الخلايا غير الخبيثة التي تعبر عن هدف ADC المحدد وتتسبب في تراكم الحمولة في هذه المواقع.

أحد الأمثلة المعروفة على التسمم المستهدف خارج الورم هو تسمم القلب المرتبط بـ ADC، والذي يمكن أن يحدث مع الأدوية التي تستهدف HER2 والتي تستخدم تراستوزوماب.

يمكن أن تحدث أيضًا آثار جانبية خطيرة، وربما مميتة، للـ ADCs عندما تطلق الجزيئات المصنعة حمولتها السامة في وقت مبكر جدًا، أو عندما ينتشر السم ليس فقط في البيئة الدقيقة للورم ولكن أيضًا في الأنسجة خارج المنطقة المستهدفة، مما يسبب ما يسمى بتأثير المتفرج.

قال أديتيا بارديا، دكتوراه في الطب وماجستير في الصحة العامة من مستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن، لميدسكيب: “إن تأثير المتفرج هو سيف ذو حدين”. “إن ADCs الأحدث لها تأثير المتفرج، والذي أعتقد أنه ساهم كثيرًا في فعاليتها.” ومع ذلك، أضاف بارديا: “يمكن أن يسبب التسمم أيضًا”.

وأضاف تارانتينو أن ADCs يمكن أن تأتي مع بعض السميات الغريبة التي لا يمكن التنبؤ بها أيضًا.

على سبيل المثال، قد يصاب المرضى الذين يتلقون تراستوزوماب ديروكستيكان بمرض الرئة الخلالي، والذي يمكن أن يكون مميتًا. وقال: “ربما يكون هذا هو الأمر الأكثر أهمية الذي يجب تذكره لأنه يعني أنه يجب مراقبة المريض بعناية شديدة باستخدام الأشعة المقطعية للصدر أكثر مما نفعل مع العلاجات الأخرى”. ومع ذلك، فإن آلية تفسير سبب إصابة بعض المرضى بهذا الحدث الضار لا تزال غير واضحة.

أحد الأمثلة على ذلك هو عقار ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) الاستقصائي. يستهدف Datopotamab deruxtecan Trop2، كما يفعل sacituzumab govitecan، والحمولة هي deruxtecan، مثل trastuzumab deruxtecan، ولكن التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا لـ datopotamab deruxtecan هو التهاب الغشاء المخاطي، وهو شيء بشكل عام “لا نراه مع تراستوزوماب deruxtecan أو sacituzumab govitecan،” بارديا. شرح. بمعنى آخر، “إنه أكثر تعقيدًا” من مجرد المكونات المحددة لـ ADC.

طرق تخفيف السميات

ونظرًا للنطاق الواسع من السميات المرتبطة بـ ADC، قام الخبراء باستكشاف مجموعة من الاستراتيجيات لتحسين قدرة تحمل هذه العوامل.

يتضمن ذلك ضبط كيمياء الجسم المضاد أو الرابط أو الحمولة السامة للخلايا الخاصة بـ ADC، واستكشاف استراتيجيات الجرعات المحسنة ضمن التجارب السريرية، وتحديد المؤشرات الحيوية للسميات لدى المرضى الذين يتلقون ADC للمساعدة في التنبؤ بالأحداث الضارة وإدارتها في وقت مبكر.

وأشار تارانتينو إلى أن العثور على جرعة مثالية لكل ADC يعد أيضًا أمرًا بالغ الأهمية لتقليل الأحداث الضارة، مستشهدًا بالدراسات المبكرة لعقار تراستوزوماب ديروكستيكان في أورام القولون والمستقيم والرئة والأورام الصلبة الأخرى التي كان فيها ADC، المعطى بجرعة 6.4 ملغم / كغم، فعالاً ولكن أيضًا بدرجة عالية. سامة.

وقال: “طلبت إدارة الغذاء والدواء إجراء دراسة عشوائية لمقارنة جرعة 6.4 ملغم/كغم بجرعة 5.4 ملغم/كغم، ووجدت الدراسات التي أجريت على سرطان القولون والمستقيم والرئة أن 5.4 كانت فعالة بنفس القدر وأقل سمية”.

يقترح تارانتينو وزملاؤه أيضًا استخدام أجهزة استشعار حيوية يمكن ارتداؤها لتحديد وإدارة السميات المرتبطة بـ ADC في وقت أقرب. يمكن لمثل هذه الأجهزة، على سبيل المثال، توفير بيانات في الوقت الفعلي عن معدل ضربات القلب والتنفس وحتى مستويات تشبع الأكسجين لدى المرضى لتحديد العلامات المبكرة لمرض الرئة الخلالي.

بشكل عام، “إن الابتكارات في تصميم ADC، والاختبارات الدوائية الجينية وأجهزة الاستشعار الحيوية القابلة للارتداء، بالإضافة إلى الاهتمام المتزايد بتحسين جرعات ADC من خلال تجارب مستقبلية مخصصة قد تساعد في الاستفادة من إمكانات هذه الفئة الواعدة للغاية من الأدوية المضادة للسرطان، والتي لا تزال بعيدة عن أن تكون كاملة “تم استكشافها” ، يكتب تارانتينو وزملاؤه.

كانت المراجعة التي أجراها تارانتينو وزملاؤه غير ممولة. عمل تارانتينو كمستشار و/أو استشاري لشركة AstraZeneca وDaiichi Sankyo وGilead وLilly. يعمل بارديا كمستشار أو عضو مجلس استشاري لشركة Pfizer، وNovartis، وGenentech، وMerck، وRadius Health، وImmunomedics/Gilead Sciences، وSanofi، وDaiichi Sankyo، وAstraZeneca، وEli Lilly، وقد حصل على تمويل بحثي من Genentech، وNovartis، وPfizer، وMerck. وسانوفي، وراديوس هيلث، وعلم المناعة/جيلياد ساينسز، ودايتشي سانكيو، وأسترازينيكا، وإيلي ليلي.

نيل أوستيرويل، صحفي طبي حائز على جوائز، هو مساهم طويل الأمد ومتكرر في Medscape.

للمزيد من Medscape Oncology، انضم إلينا X (تويتر سابقًا) و فيسبوك